Chercheur principal
Ratmir Derda
Découverte de 48 heures
Co-chercheurs
N/A
Projet en cours – 800 000 $ / 2 ans
- Soutenu par le CQDM par l’entremise de :
- Merck Canada
- BL-NCE
- Et des partenaires de cofinancement : Glyconet
Défi
Lorsqu’elle envisage la découverte de médicaments, l’industrie pharmaceutique est confrontée à de nombreux défis. En effet, chaque classe de médicaments, à savoir les petites molécules, les anticorps ou les thérapies à base de peptides, possède ses propres caractéristiques et s’accompagne de ses propres défis. Tout en présentant des caractéristiques similaires à celles des peptides en termes d’activité, de sélectivité et de puissance, les macrocycle peptides présentent également une perméabilité et une stabilité accrues vis-à-vis des protéases. Les macrocycles sont également idéalement positionnés pour cibler les interactions protéine-protéine intracellulaires, qui ont longtemps été considérées comme inapplicables. En raison de ces caractéristiques, ils ont suscité une attention accrue de la part de l’industrie pharmaceutique.
Solution
L’équipe a récemment développé des bibliothèques bicycliques génétiquement codées (BiGEL2) pour produire des macrocycles présentant une stabilité sans précédent dans des conditions rappelant l’environnement protéolytique agressif du tractus gastro-intestinal, afin de permettre une disponibilité orale et une perméabilité membranaire pour atteindre des cibles intracellulaires. Dans ce projet, et comme preuve de concept pour leur pipeline de découverte BiGEL2, l’équipe ciblera les protéines de liaison au glycogène, connues pour être des cibles d’une grande complexité dans le développement de médicaments. L’équipe identifiera des inhibiteurs bicycliques pour les cibles immuno-oncologiques Siglec 7 et 9, dont on a récemment signalé qu’elles étaient impliquées dans l’évitement des cellules immunitaires par les tumeurs cancéreuses. Ils valideront les performances de ces inhibiteurs in vitro, dans des lignées cellulaires ex vivo et dans des modèles de souris in vivo. Ils évalueront également la perméabilité des membranes, la disponibilité et la distribution biologiques et orales d’une collection diversifiée de structures bicycliques. Dans le cadre de cette proposition, ils offriront une sélection d’échafaudages bicycliques pour deux cibles fournies par chaque société pharmaceutique partenaire du CQDM.
Réalisations attendues/Impact
À la fin du projet, l’équipe aura élargi la gamme des cibles accessibles à leur technologie, en concentrant ses efforts sur les cibles difficiles à explorer. Ce projet ajoutera de la valeur au pipeline BiGEL2 en démontrant sa capacité à alimenter des études d’autorisation d’IND pour des cibles immuno-oncologiques qui n’ont pas d’inhibiteurs de petites molécules connus à ce jour. Ce faisant, 48Hour Discovery s’efforce d’accélérer la découverte de médicaments et d’attirer de nouvelles entreprises pharmaceutiques qui visent à développer des médicaments pour de nouvelles cibles moléculaires.
