Détection de similarité des champs d’interactions moléculaires et son application dans le développement rationnel d’inhibiteurs sélectifs à cibles multiples

Défi : La promiscuité de liaison joue un rôle majeur en médecine et représente un défi de taille pour l’industrie pharmaceutique, dans la mesure où les interactions médicamenteuses peuvent entraîner des effets indésirables de réactivité croisée. Les médicaments agissent en modulant la fonction de protéines cibles. Or, certaines protéines qui possèdent une similarité avec le site de liaison des protéines cibles peuvent elles aussi interagir avec le médicament. Cet effet non intentionnel peut conduire à la découverte fortuite de nouvelles applications pour un médicament spécifique, mais il peut également engendrer des effets secondaires indésirables.

Solution : La détection de telles similarités très tôt dans le processus de développement de médicaments pourrait prévenir les effets secondaires nuisibles. Pour relever ce défi, le chercheur a proposé de concevoir un nouveau logiciel pour détecter des similarités atomiques en 3D des sites de liaison des médicaments. Le logiciel, appelé IsoMIF, permet la détection de similitudes entre les familles de protéines au niveau des interactions moléculaires, comblant ainsi une lacune des méthodes de calcul actuelles utilisées pour la conception de médicaments. IsoMIF utilise les rayons X, la RMN ou la modélisation de structure de protéine par homologie en 3D comme entrées pour calculer les interactions moléculaires combinées appelées MIFs (champ d’interaction moléculaire) pour les protéines. Cela permet de détecter les similarités des MIFs entre les pairs de MIFs. IsoMIF a été validé avec des données expérimentales pour la détection de similarités dans des familles de protéines. IsoMIF peut déceler les similarités entre des sites de liaison dans les cas où ni les similarités séquentielles ni les similarités de repliement ne peuvent prédire les sites de réactivité croisée.

Réalisations/Retombées : Plutôt que de se limiter à la position relative spécifique des atomes à la surface des sites de liaison, une vision plus globale des interactions totales combinées est considérée comme essentielle pour la conception rationnelle sélective de médicaments. IsoMIF fournit un outil puissant ayant la capacité de prévoir les sites de réactivité croisée dans le développement de médicaments et/ou de mener à la découverte de nouvelles indications pour des médicaments connus en se basant sur les similarités des MIFs. Ce logiciel peut également servir à analyser et à prédire la fonction des protéines à partir de leur structure et tirer profit des similarités des MIFs pour cibler deux et potentiellement plus de protéines à la fois dans le cadre du concept de la polypharmacologie.