Des biocapteurs spécifiques aux RCPGs pour suivre les événements cellulaires associés à l’efficacité et aux effets secondaires des médicaments

Défi : Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) forment la plus grande famille de récepteurs de surface cellulaire impliqués dans la transduction du signal de nombreuses hormones et transmetteurs. Les médicaments ciblant les RCPG représentent près de 40 % de tous les médicaments présents sur le marché aujourd’hui. De récentes découvertes sur leur fonction et mécanisme d’action contribuent à paver la voie pour le développement de thérapies plus sélectives pour différentes indications cliniques. Cependant, des outils plus sophistiqués sont nécessaires afin de décortiquer leurs réseaux complexes de signalisation.

Solution : L’équipe a mis au point et validé une trousse de criblage de médicaments à haut débit comprenant plus de 40 biocapteurs cellulaires pour suivre simultanément différentes voies de signalisation engagées par les RCPGs au moment de leur liaison à des ligands. La technologie, basée sur le transfert d’énergie de résonance par bioluminescence (BRET), fournit une mesure en temps réel de l’activation moléculaire et des interactions à l’intérieur des cellules vivantes. Cette approche permet une transition des tests monofonctionnels actuels vers une plateforme multidimensionnelle plus rapide et informative pour les criblages impliquant des RCPGs. Les hypothèses issues de ces études peuvent également être mises à l’essai dans des modèles ex vivo et in vivo pour mieux comprendre les voies de signalisation complexes qui donneront lieu au développement de médicaments plus efficaces et moins toxiques.

Réalisations/Retombées : Ce projet a abouti à la validation d’un ensemble de biocapteurs couvrant un large éventail de voies de signalisation engagées par les RCPGs, incluant les protéines G hétérotrimériques et monomériques, les seconds messagers, les protéines kinases et les canaux ioniques. Deux entreprises pharmaceutiques membres du CQDM ont exploité la technologie sous licence pour leurs programmes de découverte de médicament. En 2013, la technologie a été licensée à Domain Therapeutics qui a créé une filiale à Montréal appelée Domain Therapeutics North America (DTNA) afin de commercialiser la plateforme BioSens-All^MC. DTNA a déjà conclu des contrats de recherche avec plus de 15 compagnies pharmaceutiques et biotechnologiques ainsi que des groupes universitaires en Amérique du Nord, en Europe et au Japon.