Chercheur principal
Michel Bouvier
Université de Montréal
Brigitte Kieffer
Centre européen de recherche en biologie et en médecine, Strasbourg
Co-chercheurs
Pascal Neuville
Domain Therapeutics Inc.
Projet complété – 1 105 000 $ / 3 ans
- Soutenu par le CQDM par l’entremise de :
- AstraZeneca
- Merck
- Pfizer
- MESI
- RCE-E
- Et des partenaires de cofinancement :
- Alsace BioValley
Défi
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) participent à de nombreux processus physiologiques. C’est la raison pour laquelle ils représentent environ 40 % du marché des médicaments et demeurent une cible privilégiée pour le développement de nouveau médicaments. Afin de tester l’activité des candidats-médicaments, il est capital de comprendre leur action sur leur cible in vivo. Cependant, il s’agit d’un défi de taille compte tenu de la complexité de la signalisation des RCPGs dans des contextes physiologiques normaux et pathologiques.
Solution
Pour relever ce défi, l’équipe a combiné son expertise en signalisation des RCPG et en imagerie in vivo pour générer une nouvelle génération de souris « knock-in » simple ou double. L’équipe a développé neuf lignées de souris « knock-in » simples exprimant des RCPGs marqués par un vYFP (GPR88, mGluR5, MOR1, CXCR7, NTSR1) ou avec effecteurs marqués par un mTq2 (Gαq, Gαi2, Gγ2 and βarrestin2) ainsi que trois lignées de souris « knock-in » doubles (mMOR1-vYFP/βarrestin2-mTq2, mMOR1-vYFP/Gαi2-mTq2, mMOR1-vYFP/Gγ2-mTq2). Grâce à ces modèles d’animaux, il est désormais possible de suivre en direct, l’action des médicaments activant des voies spécifiques de signalisation des RCPGs par l’entremise de nouvelles techniques d’imagerie par microscopie basée sur le transfert d’énergie de résonance par fluorescence et bioluminescence (F/BRET).
Réalisations/Retombées
Ces nouveaux outils (biocapteurs de FRET) et modèles prometteurs (souris « knock-in ») permettent l’expression physiologique et la détection directe d’un récepteur donné et/ou de la protéine effectrice. Les récepteurs et les voies de signalisation étudiés ont été choisis pour leur valeur thérapeutique potentielle comme cibles dans les domaines du cancer et des troubles neurologiques. Ces nouvelles lignées de souris permettent la visualisation des effets des candidats-médicaments qui ciblent les RCPGs ciblés aussi bien au niveau cellulaire que moléculaire. Cela permet le criblage préclinique et la sélection de composés présentant un biais de signalisation approprié pour déterminer l’efficacité sans toxicité concomitante.
