Chercheur principal
Xiao-Yan Wen
Hôpital St-Michael
Pierre Drapeau
Université de Montréal
Co-chercheurs
Chris Barden
Treventis Corporation
Projet complété – 910 000 $ / 3 ans
- Soutenu par le CQDM par l’entremise de :
- AstraZeneca
- Merck
- Pfizer
- BL-NCE
- MEI
- Et des partenaires de cofinancement :
- Centres d’excellence de l’Ontario
- Treventis Corporation
Défi
Le mauvais repliement et l’agrégation de protéines interviennent dans diverses maladies neurodégénératives, dont la maladie d’Alzheimer, la démence frontotemporale, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et d’autres maladies chroniques telles que le diabète. Actuellement, seuls des essais de criblage cellulaire ont été conçus et utilisés dans la découverte de nouvelles molécules thérapeutiques. Toutefois, ces essais ont des limites dans la représentation de modèles de maladies parce qu’ils ne tiennent pas compte de l’ensemble du cerveau et du système nerveux. Par conséquent, il faut développer des plateformes de criblage in vivo.
Solution
Des modèles de poissons-zèbres ont été conçus pour englober les principales caractéristiques de bon nombre de maladies neurodégénératives en fournissant un système complet de vertébré. L’équipe s’est consacrée à la production de nouveaux modèles de SLA et de maladie d’Alzheimer (pathologie de la protéine Tau) chez le poisson-zèbre en utilisant le réarrangement génomique de courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées associées à la protéine 9 (CRISPR/Cas9). Les chercheurs ont aussi développé une plateforme robotique de criblage à haut débit d’embryons de poissons-zèbres afin d’accélérer le criblage in vivo de petites molécules dans ces modèles de maladies. La plateforme comprenait des méthodes d’affichage reposant sur la fluorescence, la luminescence ou le comportement.
Réalisations/Retombées
Grâce à cette plateforme de criblage, deux nouvelles molécules puissantes contre la maladie d’Alzheimer ont été identifiées et validées par des essais sur le comportement locomoteur et la jonction neuromusculaire des poissons-zèbres. À l’aide de cette plateforme, Treventis a aussi été en mesure d’identifier rapidement des candidats d’intérêt contre la SLA et de confirmer leur activité dans les modèles uniques de SLA développés dans le cadre de ce projet. De plus, une classe de neuroleptiques (y compris le pimozide), qui rétablit la motilité chez le poisson-zèbre, a aussi été identifiée et a mené à une courte étude contrôlée à répartition aléatoire chez des sujets atteints de la forme sporadique de la SLA; une vaste étude contrôlée à répartition aléatoire est en cours à l’échelle nationale. Le pimozide a été associé à la stabilisation de la motilité et à des données probantes de contact avec la cible à la jonction neuromusculaire chez ces patients. Les résultats obtenus au cours du projet ont permis aux co-investigateurs d’obtenir près de 4 millions de dollars en subvention et ont joué un rôle prépondérant dans la création de Danio Design, une entreprise de service générant de nouveaux modèles génétiques de poissons-zèbres.
