Chercheur principal
Yves St-Pierre
INRS-Institut A. Frappier
Co-chercheurs
David Chatenet
INRS-Institut A. Frappier
Nicolas Doucet
INRS-Institut A. Frappier
Projet complété – 264 000 $ / 2 ans
- Soutenu par le CQDM par l’entremise de :
- Pfizer
- GSK
- Janssen
- Norvartis
- MESI
- RCE-E
Défi
Les galectines sont une famille de lectines impliquées dans la progression tumorale et dans l’évasion immunitaire. Lorsqu’elles sont produites en quantité excessive par des cellules cancéreuses, les galectines forment des homodimères qui se lient aux glycanes à la surface des cellules T. Il en résulte une suppression locale et systémique de la réponse immunitaire des patients, ce qui permet aux tumeurs d’échapper à la surveillance immunitaire de l’organisme et limite l’efficacité des traitements immuno-oncologiques. À ce jour, la plupart des efforts déployés pour identifier des molécules thérapeutiques anti-galectine se sont concentrés sur des molécules qui empêche les galectines de se lier aux récepteurs à la surface des cellules via leur domaine de reconnaissance d’hydrates de carbone (DRHC). Malheureusement, la plupart de ces tentatives ont échouées.
Solution
Ce projet a pour but de développer une nouvelle classe de médicaments anticancéreux qui inhibe spécifiquement la dimérisation des galectines afin de stopper leur activité protumorigénique. Ce nouveau mécanisme d’action est une solution alternative et/ou complémentaire aux inhibiteurs de DRHC dans le traitement du cancer. Pour établir la preuve de concept, les chercheurs se sont concentrés sur la galectine-7 (Gal-7), une cible validée dont l’expression est très élevée dans les formes virulentes de cancer du sein triple négatif. En suivant une approche rationnelle, l’équipe a élaboré deux classes d’inhibiteurs : des « peptides interférants avec la dimérisation » (PID) et des fragments d’anticorps (aussi appelés nanocorps ou Nbs) issus de camélidés pour cibler sélectivement la dimérisation de la Gal-7 et, par conséquent, son activité fonctionnelle in vitro.
Réalisations/Retombées
L’équipe a identifié quatre PID tête de série ou « hits » distincts et a amélioré leurs propriétés pharmacocinétiques ainsi que leurs activités inhibitrices. En parallèle, une plateforme a été utilisée pour développer des nanocorps à domaine unique, spécifiques de la Gal-7 qui ont été préalablement humanisés. Douze Nbs ont été identifié comme étant des « hits » à la suite d’un criblage préliminaire d’une banque synthétique d’anticorps recombinants non-immuns. Tout comme les PID, ces Nbs sont très spécifiques et ont le potentiel d’inhiber la Gal-7 par l’entremise d’au moins deux mécanismes d’action, incluant l’interférence de la dimérisation.
Une fois que l’approche aura été validée sur des modèles animaux, elle pourrait servir d’exemple pour générer des inhibiteurs contre une vaste gamme de galectines jouant un rôle important dans l’initiation et la progression du cancer, incluant le cancer du sein triple négatif.
