ShARP : méthodes de criblage des protéines de liaison à l’ARN associées aux troubles neurologiques

Défi : Les troubles neurologiques tels l’autisme, la dépression majeure et la maladie d’Alzheimer figurent parmi les plus grands défis médicaux de notre époque. De nombreux médicaments ciblant le système nerveux central (SNC) ont été développés pour moduler les récepteurs couplés aux protéines G, les canaux ioniques ou les transporteurs avec un succès mitigé. Il existe une pénurie de cibles thérapeutiques pouvant être exploitées afin de contrer l’apparition et la progression des troubles et des maladies neurologiques.

Solution : Ce projet s’est intéressé au potentiel thérapeutique inexploité des protéines de liaison à l’ARN compte tenu du rôle important qu’elles jouent dans le cerveau. Les membres de la famille des protéines de liaison à l’ARN (RBP) exercent un contrôle post-transcriptionnel important sur le phénotype cellulaire. L’objectif de l’équipe était de mettre au point une plateforme unique de criblage à haut débit, sensible et polyvalente –nommée ShARP (Screenable Assays for RNA-binding Proteins)– pour effectuer des analyses de criblage des RBP, basées sur l’exploitation des régions spécifiques non traduites (UTRs) ciblées par les RBP pour moduler le recrutement de ribosomes qui décodent l’ARN messager au cours de la protéogenèse. Des essais cellulaires de criblage ont été développés pour FXR1, une RBP, mais ne sont pas encore compatibles avec un haut débit. De nouvelles bibliothèques de 3’-UTR et 5’-UTR et des bases de données de séquences RBP associées ont été générées et permettront des criblages spécifiques. La plateforme a été testée sur FXR1 en collaboration avec l’Université Simon Fraser, ce qui a permis de prouver que cette RBP peut être une cible thérapeutique et son activité inhibée ou activée par de petites molécules pharmacologiques.

Réalisations/Retombées : Une première plateforme de criblage de médicaments ciblant la famille des protéines de liaison à l’ARN a été conçue et testée avec succès. Elle pourra être utilisée pour continuer l’identification de nouveaux candidats thérapeutiques agissant sur le SNC pour mieux traiter les maladies neurologiques.