Approches informatiques et d’apprentissage automatique pour améliorer la conception et le criblage des peptides dans la découverte de médicaments

Défi : Les interactions protéine-protéine (IPP) sont reconnues comme des cibles thérapeutiques prometteuses. Bien que les peptides interférents capables d’inhiber les IPP fassent l’objet d’une attention accrue, l’identification de ceux qui possèdent une activité biologique élevée est très difficile en raison de leur énorme diversité. Il est donc nécessaire d’utiliser la bioinformatique et l’apprentissage automatique pour prédire efficacement si un composé peut être efficace, ce qui pourrait entraîner une diminution des coûts associés au processus de développement des médicaments.

Solution : En utilisant des algorithmes d’apprentissage automatique de pointe, l’équipe a amélioré le criblage virtuel de bibliothèques combinatoires de peptides linéaires et cycliques. Les chercheurs ont évalué in silico l’activité de millions de peptides contre des cibles PPI importantes de pathogènes humains tels que S. aureus (bactérien), C. albicans (fongique) et le VIH-1 (viral). Dans cette approche, les séquences des cent meilleurs peptides inhibiteurs sont introduites dans une approche de rétroaction à cycles multiples combinant le criblage par apprentissage automatique, la chimie combinatoire informée et les essais in vitro pour améliorer encore les propriétés de ces peptides. Cette boucle d’apprentissage (sélection in silico combinée à une évaluation de l’activité in vitro) est ensuite répétée jusqu’à trois fois pour sélectionner les peptides présentant la plus forte activité contre les IPP ciblés.

Réalisations/Impact : L’équipe a développé une nouvelle application logicielle basée sur des principes robustes d’apprentissage automatique pour accélérer la conception et la génération de peptides linéaires et cycliques bioactifs optimisés. L’algorithme tient également compte des multiples sites de liaison potentiels présents sur une protéine donnée. L’équipe a ensuite validé son procédé en fabriquant un inhibiteur efficace de la protéine NEF du VIH1.