Nouvelle plateforme assistée par ordinateur pour une optimisation rapide de la spécificité et de l’affinité d’anticorps thérapeutiques

Défi : La conception de thérapeutiques biologiques de classe supérieure telles que les anticorps monoclonaux, les anticorps à domaine unique et les protéines modifiées nécessite une optimisation pour augmenter leur capaciter à lier leur cible thérapeutique. Les anticorps offrent de nombreux avantages par rapport aux petites molécules dans le traitement des maladies. Cependant, le processus de production de ces derniers est complexe, coûteux et nécessite souvent un grand nombre d’étapes afin d’atteindre le niveau d’affinité souhaité. La modélisation moléculaire peut accélérer la découverte et le développement d’anticorps thérapeutiques mais aussi contribuer à l’optimisation des propriétés de ceux déjà existants.

Solution : L’investigateur principal a conçu une plateforme baptisée ADAPT (Assisted Design of Antibodies and Protein Therapeutics) pour concevoir rapidement des anticorps contre des cibles spécifiques. Cette plateforme combine les prédictions informatiques et les données expérimentales pour parvenir à une amélioration progressive de l’affinité, passant de mutations simples à quadruples. Tout d’abord, un balayage virtuel en profondeur des mutations simples des boucles RDC (région déterminant la complémentarité) des anticorps est effectué à l’aide d’un consensus de fonctions menant à l’établissement d’un score. Les mutants sélectionnés, ayant obtenu les meilleurs scores, sont ensuite testés expérimentalement. Un second criblage virtuel des boucles RDC des anticorps comprenant cette fois-ci des mutations doubles, incluant les mutations simples sélectionnés précédemment est ensuite effectué. Les mutations doubles sélectionnées, ayant obtenu le meilleur score sont ensuite validées expérimentalement et le processus est réitéré pour générer des mutations triples et quadruples. Une amélioration notable en ce qui a trait à l’affinité est habituellement obtenue à la suite de la conception et de la mise à l’épreuve de 30 à 50 mutations.

Réalisations/Retombées : Pour établir la preuve de concept, la plateforme a été utilisée avec des anticorps ciblant le le VEGF-A (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A) et le HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain), tous deux, connus comme étant des cibles thérapeutiques pour traiter le cancer. Des améliorations de l’affinité jusqu’à 100 fois supérieures à celles de l’anticorps parent ont été obtenues avec des mutations triples. Après le projet, ADAPT a été utilisé pour multiplier par 10 l’affinité entre des anticorps à domaine unique et la toxine A émise par la bactérie C. difficile. Elle a également servi à introduire un commutateur de pH sur un anticorps ciblant HER2, rendant ce dernier plus spécifique aux cellules cancéreuses qu’aux cellules saines, modérant ainsi ses effets secondaires potentiels.

La plateforme devrait réduire les coûts de développement d’anticorps thérapeutiques, tout en générant des médicaments candidats hautement spécifiques et de haute affinité pour l’industrie pharmaceutique.