Modèles murins inductibles pour accélérer la mise au point de médicaments visant à traiter la maladie de Parkinson et d’autres synucléinopathies

Défi : La maladie de Parkinson se caractérise par des symptômes moteurs ainsi que des troubles de la cognition, de la parole, de l’humeur et du comportement. La maladie de Parkinson est actuellement diagnostiquée sur la base d’une déficience motrice, or les déficits non moteurs (stade prodromique) précèdent généralement les symptômes moteurs de plusieurs années. Cette maladie est associée à la présence de corps de Lewy et de neurites composées d’α-synucléine fibrillaires mal repliées. Le développement récent de modèles animaux présentant une α-synucléinopathie permet une évaluation préclinique de traitements présumés « anti-synucléine ». Toutefois, il n’existe aucune méthode d’imagerie non invasive pour ces modèles.

Solution : Biospective et InviCRO ont uni leurs expertises complémentaires dans le domaine de l’imagerie médicale pour concevoir un nouveau modèle murin permettant de caractériser les changements pathologiques précoces associés au système olfactif chez les souris. Dans le but de valider les outils visant à accélérer le développement des traitements pour la maladie de Parkinson, l’équipe a utilisé des techniques multimodales et d’imagerie telles que l’IRM in vivo et l’immunohistochimie quantitative. Les données recueillies par IRM et par IRM injectée au manganèse (MEMRI) ont montré que l’injection de fibrilles préformées (PFFs) d’α-synucléine (α-syn) dans des souris de type sauvage provoquaient des changements structuraux et fonctionnels. Des injections de PFFs dans le noyau olfactif antérieur de ces animaux a donné lieu à une α-synucléinopathie dans les régions olfactives anatomiquement connectées. L’injection de PFF humaines chez les animaux transgéniques produisant trop de synucléine humaine dû à la mutation familiale A53T, a également donné lieu à la synucléinopathie. Dans les deux modèles, les PFFs se sont propagées du côté ipsilatéral au côté controlatéral du cerveau. Quatre mois après l’injection, les souris de type sauvage et les souris transgéniques ont exprimé une quantité considérable de PFFs dans le bulbe olfactif et le noyau olfactif antérieur, conduisant à un déficit olfactif.

Réalisations/Retombées : Le projet a abouti à la conception d’un modèle murin inductible de l’α-synucléinopathie. Cette approche permet une compréhension approfondie des altérations qui sous-tendent les biomarqueurs d’imagerie, se basant sur l’IRM in vivo. Ce modèle rapide, robuste et inductible peut être utilisé dans le cadre d’études précliniques afin d’accélérer la mise au point de traitements pour la maladie de Parkinson et d’autres synucléinopathies.