La cycloinformatique : une plateforme pour fabriquer rapidement des macrocycles de taille moyenne qui serviront de sonde pour les interactions protéine-protéine

Défi : Alors que les petites molécules ont apporté un bon rapport qualité-prix pour les cibles dotées de petits sites de liaison, leur utilisation contre des cibles difficiles ne possédant pas de site de liaison caractéristique est assez limitée. Bien que les produits biologiques s’attaquent mieux à ces cibles, ces composés ont généralement une faible pénétration cellulaire et une biodisponibilité orale limitée. Il est donc nécessaire de concevoir des produits biologiques, tels que des peptides, alliant un contenu d’informations élevé (chimiquement et topologiquement) et capables de traverser les membranes cellulaires tout en étant biodisponibles par voie orale.

Solution : L’équipe a mis au point de nouveaux peptidomimétiques macrocyliques de taille moyenne, appelés nacellines, exploitant une stratégie de couplage à 3 composantes de type couplage de Ugi. L’optimisation de la chimie a conduit à un format de synthèse en phase solide plus efficace. Les chercheurs ont ensuite déterminé différentes propriétés de ces nacellines telles que la perméabilité cellulaire, la cytotoxicité et la métabolisation.

Réalisations/Retombées : L’équipe a créé une banque de plus de 1 400 nacellines. En analysant les propriétés d’un sous-ensemble de narcellines, les chercheurs ont pu développer des règles de perméabilité cellulaire macrocycliques leur permettant de sélectionner les nacellines pouvant cibler des protéines situées à l’intérieur des cellules. Cette technologie unique a conduit à la création d’Encycle Therapeutics, une biotech en démarrage fondée en 2012 par Andrei Yudin en partenariat avec MaRS Innovation. Encycle a également développé trois programmes de découverte issus de la banque de nacellins et a permis aux membres pharmaceutiques du CQDM (Pfizer, Merck, AstraZeneca et GSK) de cribler la banque de narcelline sur les cibles thérapeutiques de leur choix. Ce projet est un excellent exemple de la manière dont le modèle collaboratif du CQDM comble les lacunes en matière de développement stratégique par le financement d’un projet de recherche à la fois risqué et translationnel.