Exploitation d’une nouvelle cible pharmacologique pour le développement et la validation de nouveaux anti-inflammatoires

Défi : La neuroinflammation (NI) intervient dans diverses affections dégénératives, allant de la sclérose en plaques (SP) à la maladie de Parkinson et à la maladie d’Alzheimer. Bien qu’il existe des options thérapeutiques dans le cas de la sclérose en plaques, leur efficacité n’est pas systématique et leur usage à long terme est associé à d’importants effets indésirables. Les affections associées à la NI représentent un domaine où les besoins médicaux demeurent largement insatisfaits et où de nouvelles démarches et cibles sont nécessaires pour trouver des nouveaux traitements de la maladie.

Solution : Lors d’études précédentes, l’équipe avait découvert que, dans des modèles expérimentaux microbiens et auto-immuns, l’inactivation de la protéase spécifique de l’ubiquitine USP15 protège la souris contre la NI fatale. Le présent projet visait, et a réussi, à développer et à valider des inhibiteurs spécifiques de l’USP15 afin de prendre en charge et de traiter la NI. Des inhibiteurs de l’USP15 ayant une valeur thérapeutique ont ainsi été mis au point puis optimisés grâce à la chimie thérapeutique pour atténuer la NI in vitro et in vivo. Ils ont pu être testés grâce aux modèles murins développés pour étudier USP15. De plus, la fonction de l’USP15 et les voies biochimiques impliquées ont été élucidées dans diverses populations de cellules immunitaires et cérébrales. Enfin, un modèle murin de la maladie de Parkinson a été développé et sera utilisé pour tester des thérapeutiques contre cette maladie.

Réalisations / Retombées : Ce projet, fruit d’un partenariat avec Corbin Thérapeutique, HLBL et le Fonds canadien de recherche sur le cerveau, a été une réussite dans tous les domaines encourus. Il a en effet mené à : une meilleure compréhension du rôle fonctionnel de l’USP15 dans le cerveau et des cellules immunitaires pendant la NI, ce qui sera utile à toute la communauté des neurosciences; au développement et à la validation de petites molécules inhibitrices de l’USP15, que Corbin Thérapeutique continuera à optimiser pour usage clinique; et à un modèle chez la souris de la maladie de Parkinson, qui pourra également être utilisé pour le développement de nouveaux médicaments.