Des cellules souches pluripotentes humaines inductibles pour mieux comprendre et traiter la maladie de Parkinson et la SLA

Défi : La maladie de Parkinson (MP) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont deux des maladies neurodégénératives les plus courantes et les plus dévastatrices, touchant un Canadien sur 50 âgé de plus de 65 ans. Un obstacle majeur au développement de nouveaux médicaments dans le domaine des neurosciences est l’accès limité aux neurones humains provenant de patients atteints. L’utilisation de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) permet de remédier à cette limitation. Dans des conditions de culture appropriées, ces iPSC peuvent devenir différents types de neurones, ce qui permet d’étudier des maladies telles que la MP et la SLA dans un plat.

Solution : L’équipe de recherche exploitera la puissance des iPSC pour mettre au point une plateforme de criblage de médicaments, la première du genre, afin d’identifier de nouveaux médicaments contre la MP et la SLA. En plus des lignées cellulaires dérivées d’individus sains, ils généreront 24 lignées cellulaires dérivées de neurones provenant de patients atteints de la MP et de la SLA, dont 12 dérivées de patients porteurs de maladies sporadiques et 12 autres impliquant des mutations génétiques connues. Afin d’évaluer les effets des médicaments putatifs sur ces neurones, trois tests différents, pertinents pour la maladie, seront développés pour la MP : l’activité de GBA1 et la fonction lysosomale, la propagation de la synucléine et le renouvellement des mitochondries. Trois tests spécifiques seront également développés pour la SLA : L’absorption et la propagation de SOD1, le mauvais repliement de TDP43 et FUS1, et le renouvellement des mitochondries.

Réalisations attendues/Impact : Ce projet permettra le développement d’une plateforme de criblage de médicaments utilisant des neurones dérivés de cellules souches de patients atteints de la MP et de la SLA. Toutes les lignées cellulaires dérivées de neurones générées et les protocoles de test seront disponibles dans le domaine public pour que les scientifiques puissent les utiliser. En outre, l’approche proposée pourrait également être appliquée à d’autres maladies neurologiques.
Le projet a été déterminant dans la décision de Merck et du Centre pour la recherche et le développement des médicaments (CRDM) d’établir à l’Institut neurologique de Montréal (INM) une plateforme et un nœud de criblage à haut contenu de classe mondiale, appelés « NeuroCDRD », afin d’accélérer l’identification de cibles pertinentes et le développement de nouveaux médicaments pour les maladies neurologiques. Jusqu’à présent, 5 résultats positifs pour la maladie de Parkinson ont été identifiés. Le projet a également suscité l’intérêt de sociétés pharmaceutiques, dont un investissement de suivi de la part de Takeda Pharmaceutical.