Défi : Les protéines membranaires, représentant environ le tiers de toutes les protéines dans une cellule, interagissent les unes avec les autres et sont responsables de divers processus, en faisant ainsi des cibles thérapeutiques attrayantes pour bon nombre de maladies telles que l’hypertension, le diabète, les troubles neurologiques et divers cancers. En fait, les protéines membranaires représentent 60 % de toutes les cibles cliniques des médicaments; toutefois, elles demeurent extrêmement difficiles à étudier en raison de leur complexité biochimique.
Solution : Le chercheur a développé une plateforme novatrice double hybride de membranes mammifères (Mammalian Membrane Two Hybrid [MaMTH]) qui est un test mené sur des cellules vivantes pour étudier les interactions de toute protéine membranaire mammifères in vivo, et aussi comprendre comment de telles interactions entre les protéines réagissent aux divers composés thérapeutiques dans leur environnement cellulaire naturel. La plateforme MaMTH a été conçue pour surmonter les difficultés associées aux méthodes biochimiques classiques, qui ne fonctionnent pas dans l’environnement biochimique complexe de la membrane cellulaire mammifère. Le criblage double hybride perturbe les interactions protéine-protéine « appât » et « proie » d’importance thérapeutique. Ce projet vise à adapter et à valider la plateforme MaMTH comme test de criblage de médicaments pour les composés à petites molécules capables de moduler
les interactions protéine-protéine.
Réalisations/Retombées : L’équipe a utilisé la plateforme MaMTH pour cribler une banque comptant 2 960 composés pour isoler des inhibiteurs de petites molécules ciblant l’interaction du SHC1 et de l’EGFR triple mutant responsable de la résistance aux médicaments chez le patient atteint d’un cancer du poumon. En utilisant la même méthodologie, l’équipe a éliminé toute molécule d’intérêt qui réagissait aussi à l’EGFR de type sauvage, sélectionnant finalement trois molécules (midostaurine, giltéritinib et le composé X de ChemBridge) qui ont inhibé la croissance des cellules pulmonaires cancéreuses exprimant l’EGFR triple mutant. Les résultats ont mené au choix du giltéritinib pour les études cliniques. Cette technologie unique a aussi permis la création de Protein Network Therapeutix Inc., une entreprise biotechnologique en démarrage qui exploitera le test MaMTH et a suscité l’intérêt des biotechs et industries pharmaceutiques.
| Chercheur principal : Igor Stagljar Université de Toronto |
| Projet complété |
| 293 000 $ / 2 ans |
| Soutenu par le CQDM par l’entremise de : – Boehringer Ingelheim – GSK – Janssen – Merck – Novartis – Pfizer – Sanofi – BL-NCE |
| Et des partenaires de cofinancement : – Centres d’excellence de l’Ontario |
