STEVEN LAPLANTE

Recherche de ligands à partir de fragments moléculaires : combler le fossé entre le criblage et la découverte de nouveaux composés chef de file en utilisant un classement d’affinité RMN

Défi : La recherche de ligands à partir de fragments moléculaires (FBLD pour « fragment-based lead discovery ») est l’une des stratégies les plus prometteuses pour la découverte de futurs composés chef de file. La FBLD s’appuie sur le criblage d’une banque de petites molécules (ou fragments) pour, dans un premier temps, identifier celles formant des liaisons faibles, essentielles pour activer ou inhiber une protéine cible impliquée dans une maladie particulière. Les composés identifiés sont ensuite modifiés et transformés synthétiquement en des inhibiteurs plus larges et plus actifs. Cependant, des obstacles majeurs ont découragé l’industrie de poursuivre cette approche, en grande partie parce que les techniques expérimentales sont très peu fiables pour caractériser les composés formant des liaisons faibles à haute concentration.

Solution : Ce projet aborde le problème en redéfinissant les stratégies fondamentales à chaque étape de la FBLD. Des banques de fragments sont convenablement conçues et organisées, de nouvelles techniques de criblage par RMN sont mises en place et des logiciels d’analyse sont développés. Leur objectif collectif est d’offrir un guide pour la conception de nouvelles molécules thérapeutiques au moyen d’une méthode innovante basée sur le criblage de fragments moléculaires combinant analyse RMN, relation structure-activité (RSA) et affinité (kd), facilitant ainsi la transformation des « candidats » identifiés en nouveaux médicaments. Ce projet met donc en place une approche globale pour caractériser les composés formant des liaisons faibles à fortes concentrations, permettant ainsi aux chimistes médicinaux de combler des lacunes historiques et d’identifier des composés chef de file.

Réalisations/Impact : De nouvelles stratégies d’analyse par RMN sont élaborées pour cribler des banques de fragments de manière organisée. Ces technologies RMN contribuent également à mieux trier et identifier sélectivement les composés formant des liaisons faibles avec leurs protéines cibles. Ils servent aussi à classer ces molécules selon leur affinité relative. Grâce à cette technique, les chimistes médicinaux pourront établir rapidement la RSA entre pour chaque molécule testées avec sa cible, ce qui est essentiel pour la conception de médicaments. À l’heure actuelle, ces technologies sont testées sur des modèles cibles et, une fois réalisées, serviront comme méthodes générales et rapides pour identifier des composés chef de file et de nouveaux traitement thérapeutiques.

Ce projet est un excellent exemple de la façon dont le modèle de collaboration du CQDM permet l’avancée de la recherche universitaire pour accélérer la découverte de nouveaux médicaments.

Investigateur principal :


Steven LaPlante
INRS-Institut Armand-Frappier

Co-investigateurs

Louis Vaillancourt
Sacha Larda
Patricia Bouchard

NMX Research and Solutions

Michael Serrano-Wu
3 Point Bio

Projet en cours
1 349 700 $ / 3 ans
Soutenu par CQDM par l’entremise de :
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