*STEVEN LAPLANTE

Recherche de ligands à partir de fragments moléculaires : combler le fossé entre le criblage et la découverte de nouveaux composés chef de file en utilisant un classement d’affinité RMN

Défi : La recherche de ligands à partir de fragments moléculaires (FBLD pour « fragment-based lead discovery ») est l’une des stratégies les plus prometteuses pour la découverte de futurs composés chef de file. La FBLD s’appuie sur le criblage d’une banque de petites molécules (ou fragments) pour, dans un premier temps, identifier celles formant des liaisons faibles, essentielles pour activer ou inhiber une protéine cible impliquée dans une maladie particulière. Les composés identifiés sont ensuite modifiés et transformés synthétiquement en des inhibiteurs plus larges et plus actifs. Cependant, des obstacles majeurs ont découragé l’industrie de poursuivre cette approche, en grande partie parce que les techniques expérimentales sont très peu fiables pour caractériser les composés formant des liaisons faibles à haute concentration.

Solution : Ce projet aborde le problème en redéfinissant les stratégies fondamentales à chaque étape de la FBLD. Des banques de fragments sont convenablement conçues et organisées, de nouvelles techniques de criblage par RMN sont mises en place et des logiciels d’analyse sont développés. Leur objectif collectif est d’offrir un guide pour la conception de nouvelles molécules thérapeutiques au moyen d’une méthode innovante basée sur le criblage de fragments moléculaires combinant analyse RMN, relation structure-activité (RSA) et affinité (kd), facilitant ainsi la transformation des « candidats » identifiés en nouveaux médicaments. Ce projet met donc en place une approche globale pour caractériser les composés formant des liaisons faibles à fortes concentrations, permettant ainsi aux chimistes médicinaux de combler des lacunes historiques et d’identifier des composés chef de file.

Réalisations/Retombées : L’équipe a développé des approches nouvelles et améliorées pour la FBLD. Celles-ci auront un impact significatif sur la FBLD, la validation des résultats et, plus largement, sur les stratégies de découverte de médicaments à un stade précoce employées dans l’industrie et le monde universitaire. Les méthodes établies dans ce projet ont été mises en œuvre par NMX en tant que nouvelle offre de service « du gène au composé candidat ». Elles ont permis à NMX d’accroître sa compétitivité, de développer de nouveaux partenariats et ont entraîné une croissance et une augmentation des revenus. Le projet a également eu des résultats positifs pour le partenaire 3 Point Bio. En effet, la société a utilisé les nouvelles stratégies FBLD dans son programme de recherche pour découvrir des fragments et des composés de candidats pour des cibles multiples. Les avantages en matière de formation ont également été nombreux. Tout au long du projet, plusieurs étudiants ont été formés et ont développé des compétences très recherchées. Au moins huit d’entre eux ont été embauchés dans l’industrie à la fin de leurs études.

Chercheur principal :


Steven LaPlante
INRS-Institut Armand-Frappier

Co-chercheurs

Louis Vaillancourt
Sacha Larda
Patricia Bouchard

NMX Research and Solutions

Michael Serrano-Wu
3 Point Bio

Projet complété
1 349 700 $ / 3 ans
Soutenu par CQDM par l’entremise de :
• NMX
• 3 Point Bio
• INRS
• Mitacs
• MEI