*BRENT RICHARDS

Identification des mutations somatiques des récepteurs des cellules T menant à l’auto-immunité dans la polyarthrite rhumatoïde chez les humains

Défi : Les mutations somatiques sont des mutations de novo non héréditaires qui peuvent être transmises à d’autres cellules au cours de la division cellulaire. Leur rôle est bien connu dans le cancer. Cependant, la présence de mutations somatiques dans une maladie non maligne n’a jamais été explorée puisqu’il est peu probable qu’une mutation ponctuelle soit suffisante pour être la cause d’une maladie. L’établissement d’un lien de causalité entre les mutations somatiques et les maladies auto-immunes est un nouveau concept qui n’a jamais été testé avant ce projet.

Solution : Pour mieux comprendre les causes des maladies auto-immunes, l’équipe de recherche utilise le séquençage de l’exome pour démontrer que les cellules T autoréactives dans les articulations enflammées des patients atteints d’arthrite rhumatoïde contiennent des mutations somatiques de novo qui sont absentes des cellules T non-autoréactives de la circulation périphérique. L’équipe a commencé par confirmer la présence de mutations somatiques, au niveau des récepteurs des cellules T autoréactives. Trois variations de novo du nombre de copies dans les cellules T du liquide prélevé au niveau des articulations ont été découvertes, alors que les cellules T en circulation n’en présentaient pas. Ces variations ont été observées dans les régions du chromosome qui encodent les gènes associés aux maladies auto-immunes (RAC1, CYTH3, GRID2IP, PMS2CL, SSH3 et PTPRCAP). Des polymorphismes mononucléotidiques discordants entre les cellules T de l’espace articulaire et les cellules T en circulation ont également été détectés.

Réalisations/Impact : L’identification de telles mutations fournit des preuves suggérant un paradigme entièrement nouveau pour l’étiologie de l’auto-immunité. Les résultats de ce projet ont identifié de nouvelles cibles de médicaments critiques pour l’industrie pharmaceutique. En s’appuyant sur les résultats de cette subvention du CQDM, le groupe de Brent Richards a pu obtenir une subvention compétitive afin de poursuivre ses recherches.

Investigateur principal :


Brent Richards
Université McGill

Co-investigateur

Constantin Polychronakos
Université McGill

Projet complété
300 00o $ / 2 ans
Soutenu par CQDM par l’entremise de :
• Merck
• Pfizer
• AstraZeneca
• Boehringer Ingelheim
• Eli-Lilly
• GSK
• MESI
• RCE-E