*DERRICK GIBBINGS

Conception de vésicules endogènes comme plateforme de livraison de médicaments pour inhiber l’expression des gènes grâce aux microARN et ARN interférents

Défi: Les ARN interférents (ARNi) sont de petits acides nucléiques qui peuvent inhiber presque tous les gènes. Parce que l’arrêt de l’effet d’une protéine spécifique codée par son gène pourrait être favorable pour la plupart des maladies, il est proposé d’utiliser les ARNi pour traiter presque toutes les maladies. Toutefois, l’ARNi tel quel est instable dans la circulation sanguine et ne peut traverser efficacement les membranes cellulaires. Jusqu’à présent, l’incapacité de livrer efficacement les ARNi dans les tissus et organes, là où sont nécessaires, a constitué un important obstacle à l’atteinte du plein potentiel des ARNi comme nouveaux agents thérapeutiques.

Solution: Les données probantes récentes ont montré que des vésicules libérées par les cellules, connue sous le nom d’exosomes, peuvent transférer l’ARN dans le cytoplasme de cellules cibles. L’objectif de l’équipe de recherche est de se réapproprier la capacité endogène que possède les exosomes pour livrer l’ARN afin de permettre une livraison efficace des agents thérapeutiques à base d’ARN. Pour y arriver, l’équipe a intégré des séquences d’ARNi à un squelette spécifique d’ARN (pré-miR-451) obtenant ainsi un important enrichissement d’ARNi à l’intérieur d’exosomes. Pour valider la nature thérapeutique des exosomes enrichis en ARNi, l’équipe a testé la capacité de divers ARNi de s’intégrer au squelette du pré-miR-451, puis a évalué si les exosomes générés pouvaient livrer leur cargaison d’ARNi et arrêter l’expression d’un gène spécifique dans divers organes murins.

Réalisations/Retombées :L’équipe a montré que dans les exosomes, l’ARNi ciblant le gène SOD1, GFP ou le répresseur de TET peut être enrichi de 10 à 10 000 fois comparativement aux exosomes témoins. Les chercheurs ont aussi identifié diverses variantes du squelette du pré-miR-451 qui permettront une liberté d’action. Ils ont également démontré que les exosomes sont largement distribués au niveau du foie, de la rate, des reins, des poumons et de l’intestin, où l’expression de la protéine a été inhibée (de 40 à 60 % dans le foie, les reins et les intestins). L’équipe a déposé une demande de brevet et crée actuellement une nouvelle entreprise (Hitchhike Therapeutics Inc.) pour commercialiser cette technologie. Le projet a aussi suscité l’intérêt des compagnies pharmaceutiques membres de CQDM; l’une d’entre elles ayant exercé son option d’exploiter la technologie sous licence et une autre ayant récemment signé un contrat pour utiliser la technologie pour une cible cellulaire particulière.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Chercheur principal:


Derrick Gibbings
Université d’Ottawa

Projet complété
300 000$/2 ans
Soutenu par CQDM par l’entremise du :
• Merck
• Pfizer
• Boehringer Ingelheim
• GSK
• Janssen
• Novartis
• Sanofi
• BL-NCEEt des partenaires de cofinancement :
• Centres d’excellence de l’Ontario