RATMIR DERDA

Des peptides macrocycliques en tant qu’agents thérapeutiques immunooncologiques de nouvelle génération

Défi : Les défis à relever par l’industrie pharmaceutique en matière de découverte de médicaments sont nombreux. Tandis que chaque classe de médicaments, telle que les petites molécules et les médicaments à base d’anticorps ou de peptides, présente des caractéristiques qui leur sont propres, elle s’accompagne d’enjeux spécifiques. Les peptides macrocycliques présentent une activité, une sélectivité et un potentiel similaire aux peptides, mais offrent, de surcroît, une meilleure perméabilité et une stabilité accrue à la protéolyse. Les macrocycles permettent, d’autant plus, de cibler les interactions protéine-protéine, longtemps considérées comme non exploitables comme cibles thérapeutiques. Les propriétés uniques des macrocycles suscitent ainsi un vif intérêt de l’industrie pharmaceutique.

Solution : L’équipe a récemment mis au point des banques de peptides bicycliques génétiquement encodées (BiGEL2) pour produire des macrocycles présentant une stabilité inégalée dans un environnement protéolytique agressif, comparable à celui du tractus gastrointestinal, et ainsi, propices à une administration par voie orale. Les macrocycles peuvent, de plus, traverser la membrane plasmique ce qui leur permet d’atteindre des cibles intracellulaires. Dans le cadre de ce projet, l’équipe démontrera une preuve de concept en ciblant des protéines de liaison au glycane, connues pour être des cibles d’une grande complexité en développement de médicaments. L’équipe identifiera des inhibiteurs bicycliques des cibles immuno-oncologiques Siglec 7 et 9, intervenant dans l’évitement du système immunitaire par les cellules tumorales. Le potentiel de ces inhibiteurs sera analysé in vitro, ex vivo dans des lignées cellulaires et in vivo dans des modèles animaux. La capacité à traverser les membranes, la biodistribution et la biodisponibilité après administration orale seront aussi évaluées. Les partenaires pharmaceutiques du CQDM engagés dans ce projet recevront une sélection de structures bicycliques pour deux cibles déterminées au préalable.

Réalisations/Retombées : À l’issue du projet, l’équipe aura diversifié la gamme de cibles biologiques accessibles à sa technologie, focalisant ses efforts sur des cibles difficiles à explorer. Ces travaux fourniront une preuve de concept pour la plateforme BiGEL2 et démontreront sa capacité à supporter une demande d’autorisation de drogue nouvelle de recherche (DNR) pour des cibles immuno-oncologiques. Ce faisant, 48Hour Discovery souhaite accélérer le processus de découverte de médicaments et attirer de nouveaux partenaires afin de mettre au point des médicaments candidats visant de cibles moléculaires jusqu’alors inexplorées.

Chercheur principal :


Ratmir Derda
48Hour Discovery

Co-chercheur

Matthew Macauley 
Université d’Alberta

 

Projet en cours
800 000 $ / 2 ans
 

Soutenu par CQDM par l’entremise de :
• Merck Canada
• RCE-E

Et par des partenaires de financement : 

• Glyconet