*GRACIELA PINEYRO

Changements conformationnels des canaux ioniques : une nouvelle approche pour un criblage rapide de ligands agissant sur des canaux ioniques

Défi : Les canaux ioniques interviennent dans de nombreuses fonctions physiologiques et, comme cibles médicamenteuses, ont été impliqué dans un large éventail de conditions pathologiques. Cependant, malgré des efforts considérables, la découverte de médicaments ciblant les canaux ioniques a été entravée par l’absence d’outils adéquats pour fonctionnellement cribler des molécules pouvant moduler l’activité de ces canaux.

Solution : Les chercheurs ont développé une approche novatrice pour identifier les composés pouvant influencer la fonction des canaux ioniques. La méthode repose sur l’évaluations en temps réel des réponses conformationnelles et des réarrangements structuraux des sous-unités des canaux ioniques au moment où ils se lient à différents ligands. À l’aide de la technologie du transfert d’énergie de résonance par bioluminescence (BRET), les chercheurs ont généré 20 constructions BRET pour différentes sous-unités des canaux ioniques Kir3. Ils ont validé leur système en démontrant la corrélation entre les courbes dose-réponse générées dans les tests BRET et celles produites lors des tests de flux ioniques, une technique couramment utilisée par l’industrie pour évaluer les modulateurs de canaux ioniques.

Réalisations/Retombées : Les données générées ont montré un rapport très élevé entre les changements BRET, qui témoignent du réarrangement conformationnel des sous-unités des canaux ioniques et les tests de flux ioniques. En effet, grâce aux biocapteurs des canaux ioniques Kir3, produits au cours de cette étude, il est désormais possible de distinguer les différentes interactions parmi les ligands connus se liant aux canaux ioniques Kir3, validant ainsi l’utilité de la technologie. Ces outils novateurs offrent l’opportunité de développer une nouvelle génération de modulateurs des canaux ioniques avec de nouveaux mécanismes d’action. Il est également possible, grâce à cette technologie, de prédire les réponses phénotypiques de profils conformationnels aux étapes précoces du développement. Finalement, cette technologie pourrait être adaptée pour étudier d’autres classes de canaux multimériques, y compris de canaux ion-dépendants, TRPV et P2X, en plus de canaux voltage-dépendants (K+ ou Ca++).

Chercheuse principale :


Graciela Pineyro
Institut de recherche de l’Hôpital Ste-Justine

Co-chercheur : 

Terence Hébert
Université McGill

Projet complété
300 000 $ / 3 ans
Soutenu par CQDM par l’entremise de :
• AstraZeneca
• Boehringer Ingelheim
• GSK
• Eli Lilly
• Merck
• Pfizer
• MESI
• RCE-E