Plateformes de criblage à haut débit du poisson zèbre pour la découverte de médicaments liés aux récepteurs nucléaires et l’élucidation des voies d’action

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Défi : Grâce à la propriété unique des récepteurs nucléaires (RN) d’interagir directement avec l’ADN génomique et de contrôler l’expression des gènes, les récepteurs nucléaires jouent un rôle clé dans le développement embryonnaire et l’homéostasie adulte ainsi que dans de nombreuses maladies. Avec un total de 48 récepteurs humains différents et 6 cofacteurs de régulation épigénétique identifiés, il n’y a toujours pas de plateforme de criblage disponible qui couvre l’ensemble du spectre de cette famille diversifiée de récepteurs. Par conséquent, bien qu’ils représentent une classe de cibles biologiques clés, ils ne sont pas encore pleinement exploités pour traiter les maladies.

Solution : Forte du succès du premier projet, l’équipe a poursuivi la caractérisation de sa plateforme de poisson zèbre pour étudier les récepteurs nucléaires humains et les cofacteurs de régulation épigénétique, offrant ainsi un criblage à haut débit précis et très rentable pour la découverte de médicaments ciblant les RN. Les embryons de ces poissons sont collectés par milliers et rapidement criblés contre un nombre égal de candidats médicaments. Les composés actifs font briller le poisson en vert dans les tissus qui réagissent, et les molécules ou métabolites agissant directement peuvent alors être copurifiés et identifiés.

Réalisations/Impact : L’équipe a développé 46 lignées de poissons zèbres transgéniques, dont 40 lignées qui ont montré des réponses claires en fonction du ligand. Parmi celles-ci, 32 lignées d’activateurs de récepteurs nucléaires ont montré des réponses claires à la GFP, tandis que 4 lignées de répresseurs ont été validées. Les chercheurs ont pu identifier plusieurs ligands de récepteurs endogènes. L’équipe a également examiné 8 lignées de poissons zèbres avec des bibliothèques de petites molécules et a identifié une centaine d’occurrences. Des modèles de poissons et de souris pour l’obésité, le diabète et la stéatose hépatique ont également été établis et testés, ainsi qu’un modèle de poisson pour l’inflammation. Le projet a conduit à la création d’OrpheX Inc, une nouvelle start-up qui se consacre à l’exploitation de lignées transgéniques de poisson zèbre impliquées dans certains troubles du comportement. OrpheX a déjà déposé un brevet sur la base des résultats obtenus avec l’une de ces lignes.

Chercheur principal :
Henry Krause
Université de Toronto/
InDanio Bioscience
Co-investigateurs
Jens Tiefenbach
InDanio Bioscience
Vincent Giguère
Université McGill
Projet achevé
1 000 000 $/ 2,5 ans
Soutenu par le CQDM à travers :
– Merck
– Pfizer
– IME
Et par des partenaires de cofinancement :
– IRSC
– InDanio Bioscience
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