L’ingénierie des vésicules endogènes comme plateforme d’administration de médicaments pour inhiber l’expression des gènes à l’aide de microARN et d’ARN de silençage

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Défi : Les ARN silencieux (siRNA) sont de petits acides nucléiques qui peuvent inhiber pratiquement n’importe quel gène. Comme la plupart des maladies pourraient bénéficier de l’arrêt de l’action d’une protéine spécifique codée par son gène, il est suggéré que les siRNA pourraient être utilisés pour traiter pratiquement toutes les maladies. Toutefois, l’ARNsi nu est instable dans le sang et ne peut pas traverser efficacement les membranes cellulaires. Jusqu’à présent, l’incapacité à délivrer efficacement les siRNA dans les tissus et organes où ils sont nécessaires a largement empêché les siRNA d’atteindre leur plein potentiel en tant que nouvelles thérapeutiques.

Solution : Des preuves récentes ont démontré que les vésicules libérées par les cellules, appelées exosomes, peuvent transférer l’ARN dans le cytoplasme des cellules cibles. L’équipe de recherche a cherché à se réapproprier la capacité endogène des exosomes à délivrer de l’ARN pour permettre l’administration efficace de produits thérapeutiques à base d’ARN. Pour ce faire, l’équipe a intégré des séquences de siRNA dans un squelette d’ARN spécifique (pre-miR-451), ce qui a entraîné un enrichissement significatif des siRNA dans les exosomes. Pour valider les exosomes enrichis en siRNA en tant que produits thérapeutiques, l’équipe a testé la capacité de différents siRNA à s’intégrer dans le squelette pré-miR-451, puis a évalué si les exosomes générés pouvaient délivrer leur cargaison de siRNA et désactiver l’expression de gènes spécifiques dans différents organes chez la souris.

Réalisations/Impact : L’équipe a montré que dans les exosomes, les siRNA ciblant SOD1, GFP ou le répresseur Tet peuvent être enrichis de 10 à 10 000 fois par rapport au contrôle. Les chercheurs ont également identifié des variantes du squelette pré-miR-451 qui permettront à la liberté d’agir. Ils ont également montré que les exosomes se distribuaient largement dans le foie, la rate, les reins, les poumons et l’intestin, où ils inhibaient l’expression des protéines (40 à 60 % dans le foie, les reins et les intestins). L’équipe a déposé des brevets et est en train de créer une nouvelle société (Hitchhike Therapeutics Inc.) pour commercialiser la technologie. Le projet a également suscité l’intérêt des membres pharmaceutiques du CQDM : tandis que l’un d’entre eux a exercé son option de licence sur la technologie, un autre a récemment signé un contrat pour utiliser la technologie contre une cible cellulaire particulière.

Chercheur principal :
Derrick Gibbings
Université d’Ottawa
Projet achevé
300 000 $ / 2 ans
Soutenu par le CQDM à travers :
– Merck
– Pfizer
– Boehringer Ingelheim
– GSK
– Janssen
– Novartis
– Sanofi
– BL-NCE
Et par des partenaires de cofinancement :
– Centres d’excellence de l’Ontario
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