Définir les règles qui amélioreront la perméabilité cellulaire et la biodisponibilité orale des macrocycles

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Défi : Encycle Therapeutics a mis au point une nouvelle plate-forme synthétique pour concevoir des macrocycles peptidiques améliorés appelés nacellines. Les molécules de nacellines se rapprochent extrêmement bien des dimensions des spires bêta et, bien qu’elles rappellent les peptides cycliques classiques, elles présentent une perméabilité membranaire passive nettement améliorée, ainsi qu’une stabilité dans l’intestin et à l’intérieur des cellules. Cependant, d’autres modifications chimiques des nacellines sont nécessaires pour les rendre biodisponibles par voie orale et améliorer leurs propriétés médicamenteuses.

Solution : S’appuyant sur le développement réussi de sa plateforme de macrocycles financée par le CQDM, l’équipe a tenté d’élucider et de comprendre les propriétés chimiques requises par les nacellines pour les rendre biodisponibles par voie orale. En analysant une bibliothèque de plus de 1 500 nacellines, dont 350 structures nouvelles, l’équipe a mis au point de nouveaux algorithmes permettant de prédire quelles propriétés de ces petites molécules circulaires de type peptide sont responsables de leur biodisponibilité orale et de leur perméabilité cellulaire. L’équipe a également continué à développer sa bibliothèque qui contient désormais plus de 3 000 nacellines.

Réalisations/Impact : En créant sa bibliothèque contenant de nombreuses nacellines perméables aux cellules, Encycle a pu susciter l’intérêt de nombreuses industries pharmaceutiques, dont Merck, Pfizer, GSK, AstraZeneca et Takeda, qui ont toutes passé la bibliothèque au crible. En outre, ce projet a permis à Encycle de lever 12 millions de dollars pour poursuivre la caractérisation de ces nacellines et développer l’ET3764, une nacelline biodisponible par voie orale, qui inhibe l’alpha-4-bêta-7 comme moyen de traiter les maladies inflammatoires de l’intestin.

Chercheur principal :
Jeffrey Coull
Encycle Therapeutics
Co-investigateur :
Andri Yudin
Université de Toronto
Projet achevé
838 000 $ / 1 an
Soutenu par le CQDM à travers :
– Merck
– Pfizer
– BL-NCE
Et par un partenaire de cofinancement :
– MaRS Innovation
– Encycle Therapeutics
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