Cartographie FlAsH-Walk : Une approche innovante, étape par étape, de la cartographie de la conformation des récepteurs couplés aux protéines G

Date

Partagez l'article

Défi : Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent la plus grande classe de cibles pour les médicaments approuvés. L’identification de nouveaux candidats médicaments repose exclusivement sur des tests à haut débit qui permettent de suivre les propriétés de liaison et sont limités à un nombre restreint de voies de signalisation. Les RCPG sont des protéines hautement dynamiques qui subissent de nombreux changements de conformation lors de l’association du récepteur avec des ligands et des partenaires protéiques apparentés. L’utilisation de ces changements conformationnels induits par les médicaments pour identifier de nouvelles thérapies a jusqu’à présent été négligée en raison de la difficulté d’adapter les approches structurelles au criblage à haut débit.

Solution : Ce projet se concentre sur la création d’essais cellulaires in vitro basés sur le transfert d’énergie par résonance fluorescente et bioluminescente (FlAsH ou BRET) pour analyser la dynamique conformationnelle de l’activation des récepteurs en temps réel lors de la liaison du ligand, de l’engagement des protéines G et d’autres effecteurs. Ainsi, la stratégie « FlAsHwalk » permet de développer de nouveaux médicaments en guidant la conception de candidats sur la base des caractéristiques structurelles et de la dynamique conformationnelle des récepteurs cibles, dans le contexte biologique naturel du récepteur. Ces interactions entre les RCPG et leurs partenaires peuvent être mesurées en temps réel, ce qui permet d’utiliser des essais cellulaires en mode de criblage à haut débit et à haut contenu.

Réalisations attendues/Impact : Les résultats des études de preuve de concept ont montré que les rapporteurs de récepteurs produisaient des signatures uniques de FlAsHwalk ou des « cartes de chaleur » qui sont caractéristiques de types spécifiques d’interactions avec des molécules ou des partenaires protéiques. Fait important, l’équipe a démontré que les cartes de FlAsHwalk peuvent être corrélées avec diverses mesures phénotypiques des effets des médicaments, notamment les voies de signalisation et les changements cellulaires. L’approche « FlAsHwalk » peut être utilisée pour évaluer directement et stratifier les nouvelles molécules candidates et les médicaments existants sans nécessairement connaître tous leurs phénotypes de signalisation, dans n’importe quel type de cellule et pour n’importe quelle cible potentielle de médicament GPCR. L’équipe utilise la plateforme pour développer une série de médicaments exclusifs. Ils discutent également avec une société de biotechnologie pour adapter la technologie FlAsHwalk aux cellules souches.

Chercheur principal :
Terry Hébert
Université McGill
Co-investigateurs
Sylvain Chemtob
Hôpital Sainte-Justine
Audrey Claing,
William Lubell

Université de Montréal
Stéphane Laporte
CUSM Hôpital Royal Victoria
Projet achevé
300 000 $ / 2 ans
Soutenu par le CQDM à travers :
– AstraZeneca
– Merck
– Pfizer
– Boehringer Ingelheim
– GSK
– Eli Lilly
– IME
– BL-NCE
Scroll to Top